ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΟΡΩΝΟΙΟΥ SARS-CoV-2.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΟΡΩΝΟΙΟΥ SARS-CoV-2. Απαιτείται διαφάνεια στις εν εξελίξει κλινικές δοκιμές, καθώς και πολύ μεγάλες τυχοποιημένες μελέτες.

Κωνσταντίνος Τριανταφυλλίδης, Ομότιμος Καθηγητής Α. Π . Θ.

Σήμερα υπάρχουν 320 εμβόλια σε ανάπτυξη, αλλά μόνο 9 βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές τελικού σταδίου (ΙΙΙ φάσης) από κορυφαίες φαρμακευτικές και βιοτεχνολογικές εταιρείες. Οι επιστήμονες ανακουφίστηκαν καθώς άρχισε εκ νέου η δοκιμή ΙΙΙ φάσης του εμβολίου που αναπτύσσεσαι από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και την φαρμακευτική εταιρεία AstraZeneca. Τέτοια ανεπιθύμητα περιστατικά δεν είναι σπάνια κατά τη διάρκεια ανάπτυξης εμβολίων. Ωστόσο, ορισμένοι επιστήμονες έχουν επικρίνει τους συγκεκριμένους χορηγούς της ανάπτυξης το εμβολίου για το ότι δεν δημοσιεύουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον λόγο της παύσης και τη λήψη των αποφάσεών τους. Αξίζει όμως να επαινεθεί ότι δύο εταιρείες, η Moderna και Pfizer, δημοσίευσαν στοιχεία για τις εν εξελίξει κλινικές δοκιμές τους, αν και είθισται να δημοσιεύονται στοιχεία αφού αυτές ολοκληρωθούν. Η μία από αυτές αναφέρει ότι αξιολόγηση των δεδομένων θα γίνει στο τέλος του έτους. Τέλος, οι μικρότεροι κατασκευαστές εμβολίων αντιμετωπίζουν πολλαπλά προβλήματα από τη χρηματοδότηση μέχρι να γίνουν αντιληπτοί από χορηγούς/κυβερνήσεις.

Ι) ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ

Παγκοσμίως, βρίσκονται σε ανάπτυξη πολλοί διαφορετικοί τύποι εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2. Ορισμένα από αυτά τα εμβόλια βασίζονται σε τεχνολογίες DNA ή RNA. Άλλα βασίζονται σε ανασυνδυασμένες υπομονάδες που περιέχουν ιικούς επίτοπους, άλλα βασίζονται σε φορείς με βάση απενεργοποιημένο αδενοϊό και άλλα σε χορήγηση κεκαθαρμένου αδρανοποιημένου ιού. Τα εμβόλια με κεκαθαρμένο αδρανοποιημένο ιό έχουν χρησιμοποιηθεί παραδοσιακά για την ανάπτυξη εμβολίων και είναι γενικά ασφαλή και αποτελεσματικά για την πρόληψη ασθενειών όπως η γρίπη και η πολιομυελίτιδα.

Σημειώνεται ότι σχετικά με την ανεύρεση εμβολίου απαιτούνται ορισμένες προϋποθέσεις που καθιστούν δύσκολη την ακριβή πρόβλεψη για το πότε το εμβόλιο θα είναι διαθέσιμο. Σε αυτά συμπεριλαμβάνεται:

• H δυνατότητα του εμβολίου να παράγει αντισώματα για επαρκές χρονικό διάστημα, π.χ. τουλάχιστον 6 μήνες.

• H ολοκλήρωση των απαραίτητων ελέγχων ώστε να διασφαλιστεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εμβολίου.

• H δυνατότητα μαζικής παραγωγής σε ευρεία κλίμακα ώστε να καλυφθούν οι ανάγκες σε παγκόσμια κλίμακα.

Α) ΠΩΣ ΑΝΑΠΤΥΣΣΕΤΑΙ Η ΑΝΟΣΙΑ ΜΕΣΩ ΕΜΒΟΛΙΩΝ; Το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού αναγνωρίζει τον κορωνοϊό SARS-CoV-2, ως «ξένο» οργανισμό. Όταν ο ιός μολύνει τα κύτταρα του ανθρώπου, πολλαπλασιάζεται και παράγει νέα ιικά σωμάτια που αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημά μας, το οποίο στη συνέχεια επάγει ανοσιακή απόκριση μέσω ανάπτυξης ειδικών αντισωμάτων. Τα αντισώματα αλληλοεπιδρούν ειδικά με πρωτεΐνες (αντιγόνα) του ιού εμποδίζοντας την περαιτέρω μόλυνση κυττάρων του ανθρώπου, ενώ μέσω της ενεργοποίησης κυτταροτοξικών κυττάρων καταστρέφονται τα ανθρώπινα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό, οπότε δεν μπορούν να παραχθούν νέα ιικά σωματίδια. Έτσι, ο «εισβολέας ιός» εξοντώνεται. Τα Β και Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος που αναγνωρίζουν ειδικά το παθογόνο έχουν (συνήθως) μεγάλη διάρκεια ζωής και αποτελούν τα λεγόμενα «κύτταρα μνήμης» που προσφέρουν ανοσία.

Β) ΕΙΔΗ ΕΜΒΟΛΙΩΝ. Η βασική αρχή όλων των εμβολίων είναι να εκθέσουν τον οργανισμό σε ένα αδρανές ιικό αντιγόνο το οποίο φυσικά δεν θα προκαλέσει νόσο, αλλά θα ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό μας σύστημα προκειμένου να αναγνωρίζει άμεσα τον ιό και να τον αδρανοποιεί. Υπάρχουν αρκετές διαφορετικές τεχνολογίες ανάπτυξης εμβολίων.

Β.1). Εμβόλια Νουκλεϊκών οξέων (DNA ή RNA). Τα εμβόλια που βασίζονται σε γενετικό υλικό (RNA ή DNA) του ιού είναι ασφαλή και σχετικά εύκολο να αναπτυχθούν. Η παραγωγή τους βασίζεται στη σύνθεση γενετικού υλικού του ιού το οποίο κωδικοποιεί για μια ιική πρωτεΐνη (αντιγόνο). Το γενετικό υλικό στη συνέχεια εισάγεται σε ανθρώπινα κύτταρα τα οποία παράγουν το ιικό αντιγόνο, κινητοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα.

Β.2.) Εμβόλια που βασίζονται σε ιικούς φορείς. Σε αυτήν την τεχνολογία παραγωγής εμβολίων χρησιμοποιείται ως φορέας ένας ιός, όπως ο ιός της ιλαράς, ο αδενοϊός ή ο αδενοσχετιζόμενος ιός, που είναι γενετικά τροποποιημένος ώστε να παράγει πρωτεΐνες (αντιγόνα) του κορωνοϊού. Αυτοί οι ιοί είναι εξασθενημένοι και δεν προκαλούν νόσο. Υπάρχουν δύο τύποι τέτοιων φορέων:

Β.2.α) Ιικοί φορείς που μπορούν να πολλαπλασιαστούν σε ανθρώπινα κύτταρα (π.χ. εξασθενημένος ιός ιλαράς). Παράδειγμα τέτοιου εμβολίου είναι το πρόσφατα εγκεκριμένο εμβόλιο έναντι του ιού Εbola. Αυτά τα εμβόλια είναι ασφαλή και προκαλούν ισχυρή ανοσιακή απάντηση, αν και ενδεχόμενη ανοσία στο φορέα (π.χ. στον ιό της ιλαράς) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου.

Β.2.β) Ιικοί φορείς που δεν πολλαπλασιάζονται (π.χ. εξασθενημένος αδενοϊός). Προς το παρόν, κανένα υφιστάμενο εγκεκριμένο εμβόλιο δεν έχει βασιστεί σε αυτήν την τεχνολογία η οποία χρησιμοποιείται κυρίως σε γονιδιακή θεραπεία κληρονομικών ασθενειών.

Γ) Εμβόλια που βασίζονται σε ιικές πρωτεΐνες. Γ.1) Εμβόλια που αφορούν σε χορήγηση ιικών πρωτεϊνών. Τα «παραδοσιακά» αυτά εμβόλια βασίζονται στην χορήγηση ιικών πρωτεϊνών ή τμημάτων ιικής πρωτεΐνης (αντιγόνων) στον άνθρωπο. Οι ερευνητικές προσπάθειες με αυτήν την κατηγορία εμβολίων εστιάζονται στην εξωτερική πρωτεΐνη της ακίδας του ιού και συγκεκριμένα στο τμήμα της πρωτεΐνης που αλληλοεπιδρά με τον υποδοχέα των κυττάρων του ξενιστή, δηλ. την πρωτεΐνη ACE2. Τα εμβόλια αυτά, προκειμένου να προκαλέσουν ικανοποιητική ανοσία, συνήθως απαιτούν τη συγχορήγηση ανοσο-ενισχυτικών παραγόντων και πιθανότατα αναμνηστικές δόσεις χορήγησης. Παρόμοια εμβόλια είχαν αναπτυχθεί επιτυχώς κατά του ιού SARS-CoV (επιδημία SARS του 2003) σε πιθήκους, αλλά δεν έχουν δοκιμαστεί σε ανθρώπους.

Γ.2) Εμβόλια που βασίζονται σε κενά ιικά σωματίδια που μοιάζουν με το ιό. Τα κενά ιικά σωμάτια που χρησιμοποιούνται σε αυτή την κατηγορία εμβολίων προσομοιάζουν τη δομή του κορωνοϊού, αλλά δεν είναι μολυσματικά επειδή δεν διαθέτουν γενετικό υλικό. Τα εμβόλια αυτού του τύπου μπορούν να προκαλέσουν ισχυρή ανοσιακή απάντηση, αλλά είναι σχετικά δύσκολο να παρασκευαστούν.

Δ) Εμβόλια που βασίζονται στον ίδιο τον κορωνοϊό SARS-CoV-2. Πρόκειται για «παραδοσιακή» τεχνολογία, η οποία βασίζεται στη χρήση εξασθενημένων ή αδρανοποιημένων εκδοχών του κορωνοϊού. Πολλά υφιστάμενα εμβόλια (π.χ. έναντι της ιλαράς ή της ευλογιάς) έχουν βασιστεί σε αυτήν την τεχνολογία, αλλά χρειάζονται εκτεταμένες δοκιμές προκειμένου να εξασφαλιστεί η ασφάλεια τους. Στη βάση αυτών των τεχνολογιών αναφέρονται γενικά δύο επιμέρους κατηγορίες εμβολίων.

Δ.1) Εμβόλια που αφορούν σε εξασθενημένο RNA ιό. Ο ιός εξασθενεί συνήθως μέσω χορήγησης σε πειραματόζωα ή ανθρώπινα κύτταρα όπου συσσωρεύει μεταλλαγές οι οποίες μειώνουν τη νοσηρότητά του. Στην παρούσα φάση γίνεται προσπάθεια να εξασθενήσει ο κορωνοϊός μέσω κατευθυνόμενων γενετικών αλλαγών, π.χ. μέσω της τεχνολογίας επεξεργασίας του γενετικού υιικού (π.χ. CRISPR) που οδηγούν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα παραγωγής ιικών πρωτεϊνών.

Δ .2) Εμβόλια που βασίζονται σε αδρανοποιημένο ιό. Σε αυτόν τον τύπο εμβολίου ο ιός χορηγείται αδρανοποιημένος στον οργανισμό. Η παραγωγή αυτών των μη μολυσματικών ιών απαιτεί μεγάλες αρχικές ποσότητες μολυσματικών ιικών σωματιδίων.

ΙΙ) ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΔΥΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΙΟΥ SARS-CoV-2 που βρίσκονται υπό αξιολόγηση σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ.

ΙΙ.α) Εμβόλιο AZD1222. Το συγκεκριμένο εμβόλιο αναπτύχθηκε από το Ινστιτούτο Jenner στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Το εμβόλιο AZD1222 χρησιμοποιεί αδενοϊό από χιμπατζή ώστε να εκθέσει την πρωτεΐνη της ακίδας του κορωνοϊού SARS-CoV-2 στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και να προάγει την ανοσολογική απόκριση. Η μελέτη θα συμπεριλάβει 30.000 ενήλικες εθελοντές. Οι εθελοντές θα λάβουν δύο δόσεις (εμβολίου φυσιολογικού ορού) με διαφορά 4 εβδομάδων. Σύμφωνα με το σχεδιασμό της μελέτης, 20.000 εθελοντές θα λάβουν το εμβόλιο και 10.000 το εικονικό φάρμακο. Μέχρι στιγμής, περίπου 18.000 άτομα παγκοσμίως έχουν λάβει το εμβόλιο, σύμφωνα με το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης.

Πρόσφατα, πραγματοποιήθηκε προσωρινή παύση της παγκόσμιας μελέτης φάσης ΙΙΙ που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εμβολίου AZD1222 προκειμένου ανεξάρτητη επιτροπή να αξιολογήσει δεδομένα που σχετίζονται με την ασφάλεια του νέου εμβολίου, και κυρίως με την περίπτωση ενός εθελοντή που πιθανώς εμφάνισε εγκάρσια μυελίτιδα. Δεν προέκυψε ισχυρή συσχέτιση του εμβολίου με την εμφάνιση του ανεπιθύμητου περιστατικού και, ως αποτέλεσμα, η κλινική μελέτη συνεχίζεται πλέον κανονικά. Υποστηρίζεται ότι οι κλινικές δοκιμές θα ολοκληρωθούν τέλη Οκτωβρίου ή Νοεμβρίου.

ΙΙ.β) mRNA-1273. Η σχετική κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ έχει σχεδιαστεί για να αξιολογήσει εάν το εμβόλιο mRNA-1273 μπορεί να αποτρέψει τη νόσο COVID-19 σε ενήλικες. Το εμβόλιο αυτό αναπτύχθηκε από την εταιρεία βιοτεχνολογίας Moderna, με έδρα τη Μασαχουσέτη των ΗΠΑ, σε συνεργασία με το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων.

Συνοπτικά, το πειραματικό εμβόλιο mRNA-1273 θα δοκιμαστεί σε περίπου 30.000 ενήλικες εθελοντές. Το εμβόλιο mRNA-1273 της Moderna χρησιμοποιεί την πλατφόρμα του αγγελιοφόρου RNA, ώστε να κωδικοποιεί αυτό το κομμάτι της πρωτεΐνης της ακίδας του ιού. Με το εμβόλιο, αυτό το αγγελιοφόρο RNA οδηγεί τα κύτταρα του σώματός μας να εκφράσουν την πρωτεΐνη-ακίδα και με αυτό τον τρόπον να προκαλέσουν την αναγνώρισή του από το ανοσοποιητικό σύστημά μας και μια ικανοποιητική ανοσολογική απόκριση. Οι εθελοντές θα λάβουν δύο ενδομυϊκές ενέσεις σε χρονικό διάστημα περίπου 28 ημερών.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ. Η ανάρτηση βασίζεται σε άρθρο ανασκόπησης των διαθέσιμων εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2 από μέλη ΔΕΠ* του Πανεπιστημίου ΕΚΠΑ (που είναι αξιέπαινο για την συνεχή και σημαντική ενημέρωση των πολιτών), καθώς και δύο** άρθρα*** στο κορυφαίο επιστημονικό περιοδικό Nature.

*Βιβλιογραφία. *Βιβλιογραφία ΕΚΠΑ: Ανασκόπηση των εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2. https://www.paron.gr/.../ekpa-anaskopisi-ton-emvolion.../

**David Cyranoski & Smriti Mallapaty. 17.9.2020. Scientists relieved as coronavirus vaccine trial restarts — but question lack of transparency. Nature 585, 331-332. doi: 10.1038/d41586-020-02633-6

***Ewen Callaway. 17.9.2020. The underdog coronavirus vaccines that the world will need if front runners stumble. Nature 585, 332-333, doi: 10.1038/d41586-020-02583-z