ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ Alzheimer-Ποιοι κινδυνεύουν να εμφανίσουν την νόσο
ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ Alzheimer
ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΓΙΑΤΙ ΦΟΡΕΙΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΛΛΑΓΗΣ APOE4 (ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΕΙΝΗΣ-Ε4) ΚΙΝΔΥΝΕΥΟΥΝ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΞΟΥΝ ΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ Alzheimer
Του Κωνσταντίνου Τριανταφυλλίδη, Ομότιμου Καθηγητή Α. Π. Θ.
Η Απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE) είναι ένας σημαντικός φορέας χοληστερόλης που βοηθά στη μεταφορά των λιπιδίων και την αποκατάσταση τραυματισμών στον εγκέφαλο. Συσσωρεύει χοληστερόλη και άλλα λίπη και τα μετακινεί μέσω της κυκλοφορίας του αίματος.
Το φορτίο ApoE φτάνει στους νευρώνες μέσω ενός υποδοχέα μεμβράνης που ονομάζεται σορτιλίνη (η σορτιλίνη έχει καθοριστική δράση στην πρωτεΐνη PCSK9 η οποία με τη σειρά της, παίζει σημαντικό ρόλο στην ικανότητα του οργανισμού να ρυθμίζει την επιβλαβή LDL (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας) χοληστερίνη). Σε μια διαδικασία γνωστή ως ενδοκυττάρωση, η σορτιλίνη δεσμεύει την ΑροΕ και τη μεταφέρει στο εσωτερικό του νευρώνα μέσω διόδων της κυτταρικής μεμβράνης.
Η αλληλεπίδραση της ApoE και της σορτιλίνης έχει σημαντικό αντίκτυπο στην υγεία του εγκεφάλου μας.
Το γονίδιο όμως APOE είναι πολυμορφικό. Υπάρχουν τρεις κύριες παραλλαγές (αλληλόμορφα) APOE, το αλληλόμορφο APOE4 υπάρχει στο 15% περίπου του πληθυσμού. Στην πραγματικότητα, οι άνθρωποι που φέρουν το αλληλόμορφο APOE4 είναι αρκετές φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν τη νόσο του Alzheimer (AD) σε σύγκριση με εκείνους που φέρουν το πιο κοινό αλληλόμορφο APOE3. Από την άλλη πλευρά, το αλληλόμορφο APOE2 μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης Alzheimer. Ποιος είναι ο μοριακός μηχανισμός.
Οι τρεις παραλλαγές (αλληλόμορφα) του γονιδίου στον άνθρωπο ( ApoE2, ApoE3 και ApoE4) δεν διαφέρουν ως προς τη λειτουργία μεταφοράς λιπιδίων. Η ικανότητα δέσμευσης με τη σορτιλίνη είναι επίσης η ίδια σε όλες τις παραλλαγές. Ωστόσο, τα άτομα που φέρουν την παραλλαγή Ε4 έχουν δώδεκα φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης Αλτσχάιμερ από εκείνα με τη μορφή Ε3. Γιατί η παραλλαγή ApoE4 αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο της νόσου του Alzheimer είναι ένα από τα κεντρικά ερωτήματα στην έρευνα της ασθένειας.
Διαπιστώθηκε, από συνεργασία ερευνητών από τη Γερμανία και τη Δανία, ότι η παραλλαγή ApoE4 παρεμποδίζει την ανακύκλωση της σορτιλίνης.
Ειδικότερα, η μελέτη διαπίστωσε ότι στην παραλλαγή E3, η ενδοκυττάρωση λειτουργεί ομαλά: Η σορτιλίνη δεσμεύει την ApoE3 που φορτώνεται με λιπίδια. Αφού εναποθέσει το φορτίο της μέσα στους νευρώνες, η σορτιλίνη επιστρέφει στην κυτταρική επιφάνεια για να δεσμεύσει νέο μόριο ApoE. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται πολλές φορές ανά ώρα, παρέχοντας έτσι στους νευρώνες επαρκείς ποσότητες βασικών λιπαρών οξέων.
Αντίθετα, όταν η σορτιλίνη δεσμεύει το μόριο ApoE4 και το μεταφέρει στο εσωτερικό του νευρώνα, ο υποδοχέας συσσωρεύεται μέσα στο κύτταρο. Δεν είναι σε θέση να επιστρέψει στην κυτταρική επιφάνεια και η διαδικασία της ενδοκυττάρωσης διακόπτεται. Ως αποτέλεσμα, επέρχεται ο κυτταρικός θάνατος. Έτσι, ο κίνδυνος εμφάνισης άνοιας του Αλτσχάιμερ αυξάνεται σημαντικά.
*Βιβλιογραφία. Antonino Asaro et al (26/6/2020): Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's & Dementia, DOI:.1101/2020.01.12.9031870
ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΓΙΑΤΙ ΦΟΡΕΙΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΛΛΑΓΗΣ APOE4 (ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΕΙΝΗΣ-Ε4) ΚΙΝΔΥΝΕΥΟΥΝ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΞΟΥΝ ΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ Alzheimer
Του Κωνσταντίνου Τριανταφυλλίδη, Ομότιμου Καθηγητή Α. Π. Θ.
Η Απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE) είναι ένας σημαντικός φορέας χοληστερόλης που βοηθά στη μεταφορά των λιπιδίων και την αποκατάσταση τραυματισμών στον εγκέφαλο. Συσσωρεύει χοληστερόλη και άλλα λίπη και τα μετακινεί μέσω της κυκλοφορίας του αίματος.
Το φορτίο ApoE φτάνει στους νευρώνες μέσω ενός υποδοχέα μεμβράνης που ονομάζεται σορτιλίνη (η σορτιλίνη έχει καθοριστική δράση στην πρωτεΐνη PCSK9 η οποία με τη σειρά της, παίζει σημαντικό ρόλο στην ικανότητα του οργανισμού να ρυθμίζει την επιβλαβή LDL (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας) χοληστερίνη). Σε μια διαδικασία γνωστή ως ενδοκυττάρωση, η σορτιλίνη δεσμεύει την ΑροΕ και τη μεταφέρει στο εσωτερικό του νευρώνα μέσω διόδων της κυτταρικής μεμβράνης.
Η αλληλεπίδραση της ApoE και της σορτιλίνης έχει σημαντικό αντίκτυπο στην υγεία του εγκεφάλου μας.
Το γονίδιο όμως APOE είναι πολυμορφικό. Υπάρχουν τρεις κύριες παραλλαγές (αλληλόμορφα) APOE, το αλληλόμορφο APOE4 υπάρχει στο 15% περίπου του πληθυσμού. Στην πραγματικότητα, οι άνθρωποι που φέρουν το αλληλόμορφο APOE4 είναι αρκετές φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν τη νόσο του Alzheimer (AD) σε σύγκριση με εκείνους που φέρουν το πιο κοινό αλληλόμορφο APOE3. Από την άλλη πλευρά, το αλληλόμορφο APOE2 μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης Alzheimer. Ποιος είναι ο μοριακός μηχανισμός.
Οι τρεις παραλλαγές (αλληλόμορφα) του γονιδίου στον άνθρωπο ( ApoE2, ApoE3 και ApoE4) δεν διαφέρουν ως προς τη λειτουργία μεταφοράς λιπιδίων. Η ικανότητα δέσμευσης με τη σορτιλίνη είναι επίσης η ίδια σε όλες τις παραλλαγές. Ωστόσο, τα άτομα που φέρουν την παραλλαγή Ε4 έχουν δώδεκα φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης Αλτσχάιμερ από εκείνα με τη μορφή Ε3. Γιατί η παραλλαγή ApoE4 αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο της νόσου του Alzheimer είναι ένα από τα κεντρικά ερωτήματα στην έρευνα της ασθένειας.
Διαπιστώθηκε, από συνεργασία ερευνητών από τη Γερμανία και τη Δανία, ότι η παραλλαγή ApoE4 παρεμποδίζει την ανακύκλωση της σορτιλίνης.
Ειδικότερα, η μελέτη διαπίστωσε ότι στην παραλλαγή E3, η ενδοκυττάρωση λειτουργεί ομαλά: Η σορτιλίνη δεσμεύει την ApoE3 που φορτώνεται με λιπίδια. Αφού εναποθέσει το φορτίο της μέσα στους νευρώνες, η σορτιλίνη επιστρέφει στην κυτταρική επιφάνεια για να δεσμεύσει νέο μόριο ApoE. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται πολλές φορές ανά ώρα, παρέχοντας έτσι στους νευρώνες επαρκείς ποσότητες βασικών λιπαρών οξέων.
Αντίθετα, όταν η σορτιλίνη δεσμεύει το μόριο ApoE4 και το μεταφέρει στο εσωτερικό του νευρώνα, ο υποδοχέας συσσωρεύεται μέσα στο κύτταρο. Δεν είναι σε θέση να επιστρέψει στην κυτταρική επιφάνεια και η διαδικασία της ενδοκυττάρωσης διακόπτεται. Ως αποτέλεσμα, επέρχεται ο κυτταρικός θάνατος. Έτσι, ο κίνδυνος εμφάνισης άνοιας του Αλτσχάιμερ αυξάνεται σημαντικά.
*Βιβλιογραφία. Antonino Asaro et al (26/6/2020): Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's & Dementia, DOI:.1101/2020.01.12.9031870
Σχόλια
Δημοσίευση σχολίου