6.000 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΗΘΗΚΑΝ ΣΤΟ RNA ΤΟΥ ΝΕΟΥ ΚΟΡΩΝΟΙΟΥ.
Του Κωνσταντίνου Τριανταφυλλίδη, Ομότιμου Καθηγητή Γενετικής Α. Π.Θ.
Η φυσική επιλογή οδηγεί στην επικράτηση μεταλλάξεων που έχουν υψηλότερη μεταδοτικότητα, υψηλότερη έκφραση, υψηλή σταθερότητα mRNA ή χαμηλότερη ανοσογονικότητα ιικών γονιδίων.
Το γενετικό υλικό, το RNA, του κορωνοϊού αποτελείται από 30.000 γράμματα/νουκλεοτίδια.
Όλοι οι ιοί RNA μεταλλάσσονται κατά τη διάρκεια μόλυνσης των ανθρώπων και ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2 δεν αποτελεί εξαίρεση.
Απλώς ο νέος κορωνοϊός έχει σύστημα επιδιόρθωσης των λαθών κατά τον πολλαπλασιασμό του, και ως εκ τούτου θεωρητικά αναμένεται να δημιουργούνται λιγότερες μεταλλάξεις στο γενετικό υλικό του σε σχέση με τον ιό RNA της γρίπης.
Στο σημείο αυτό αξίζει να τονιστεί ότι ο κορωνοϊός πριν από δύο ημέρες (23/7/2020) είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο 6300 ατόμων παγκόσμια ημερησίως, αλλά και το θάνατο 13 γυναικών/μοναχών στις ΗΠΑ.
Τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι ο κορωνοϊός δεν είναι απλή γριπούλα.
Γνωρίζουμε επίσης, ότι όλοι οι οργανισμοί μεταλλάσσονται.
Για παράδειγμα γεννηθήκατε με 10 έως 100 νέες μεταλλάξεις στο DNA μας.
Η μετάλλαξη είναι συνήθως μια τυχαία διαδικασία που οφείλεται συχνά σε λάθη που γίνονται κατά την αντιγραφή/διπλασιασμό του DNA ή από την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων, π.χ. έκθεση σε ακτινοβολίες.
Πρόσφατη εργασία* από ερευνητές των Πανεπιστημίων του Bath και του Εδιμβούργου (Η.Β.), υποδηλώνει ότι στην περίπτωση του κορωνοϊού SARS-CoV-2, η μεταλλακτική διαδικασία μπορεί να μην είναι απόλυτα τυχαία διαδικασία και ότι ανθρώπινες πρωτεΐνες τροποποιούν το γενετικό του υλικό, ως μέρος ενός αμυντικού μηχανισμού για την αποικοδόμηση του RNA του κορονοϊού.
Από την άλλη, η διαδικασία της φυσικής επιλογής επιτρέπει στον ιό να ανακάμψει/επιβιώνει παρά τις δυσμενείς μεταλλάξεις που δημιουργούνται. Πώς;
Σε εργασία εξετάστηκαν 15.000 γονιδιώματα (RNA) κορωνοϊών από όλον τον κόσμο και περιγράφονται 6000 μεταλλάξεις. Επιπρόσθετα, ενώ ήταν γνωστό ότι τα προφίλ μεταλλάξεων σε πολλούς οργανισμούς δείχνουν κάποιο είδος προκατάληψης, στην περίπτωση του κορωνοϊού ήταν πολύ ισχυρό και περίεργο.
Συγκεκριμένα, λόγω της μεταλλακτικής διαδικασίας δημιουργούνταν στο RNA του ιού πολύ συχνά γειτονικά ζεύγη Ουρακίλης (UU), που ήταν μεταλλάξεις από την αρχική ακολουθία RNA των βάσεων Κυτοσίνης-Ουρακίλης (CU) και Ουρακίλης-Κυτοσίνης (UC).
Αυτό είναι το αποτέλεσμα της δράσης ανθρώπινης πρωτεΐνης, που ονομάζεται APOBEC, που μπορεί να μεταλλάσσει το γενετικό υλικό του κορωνοϊού.
Η ανάλυση δηλαδή του προφίλ των μεταλλάξεων υποδηλώνει μια ισχυρή μεροληψία δημιουργίας μεταλλάξεων προς την Ουρακίλη, οι οποίες ενδέχεται να είναι δυσμενείς για την επιβίωση του κορωνοϊού.
Έπειτα, η φυσική επιλογή δρα εναντίον των μεταλλάξεων της Ουρακίλης με αποτέλεσμα να παραμένει μόνο το ένα τέταρτο των μεταλλάξεων στο γενετικό υλικό του κορωνοϊού από αυτές που αρχικά έχουν δημιουργηθεί.
Πιθανοί μηχανισμοί φυσικής επιλογής έναντι μεταλλάξεων της βάσης U περιλαμβάνουν επιλογή αλληλουχιών για υψηλότερη μεταδοτικότητα του κορωνοϊού, υψηλότερη έκφραση, υψηλή σταθερότητα mRNA ή χαμηλότερη ανοσογονικότητα ιικών γονιδίων.
Όλα αυτά οδηγούν στην επιβίωση του κορωνοϊού μολύνοντας νέους πληθυσμούς ανθρώπου.
Κλασική περίπτωση αποτελεί** η μετάλλαξη G614 (η αρχική της Κίνας συμβολίζεται ως D614) στη θέση/γράμμα 23.403 στο γονίδιο που καθορίζει την πρωτεΐνη της ακίδας του ιού.
Η νεότερη αυτή παραλλαγή στο γονιδίωμα του ιού πολλαπλασιάζεται γρηγορότερα και είναι πιο μολυσματική (από 3 έως 10 φορές) σε κυτταρική καλλιέργεια (βλέπε εικόνα), αλλά ίσως να μην συνοδεύεται από σοβαρότερα κλινικά συμπτώματα.
Αυτή η μετάλλαξη, η οποία σχετίζεται με εστίες στην Ευρώπη και τη Νέα Υόρκη, τελικά αποτελεί την γενετική υπογραφή στην πλειονότητα των κρουσμάτων παγκόσμια.
Τέλος, εξυπακούεται ότι η ύπαρξη χιλιάδων μεταλλάξεων στο γενετικό υλικό του κορωνοϊού ενδέχεται να δυσκολέψει το έργο παραγωγής αποτελεσματικού εμβολίου.
*Βιβλιογραφία. Rice et al, 20.7.2020. Evidence for strong mutation bias towards, and selection against, U content in SARS-CoV-2: implications for vaccine design. Molecular Biology and Evolution, msaa188, https://doi.org/10.1093/molbev/msaa188
**Kai Kupferschmidt, et al. 17/7/2020. The pandemic virus is slowly mutating. But does it matter? Science 369, 238-239.
Του Κωνσταντίνου Τριανταφυλλίδη, Ομότιμου Καθηγητή Γενετικής Α. Π.Θ.
Η φυσική επιλογή οδηγεί στην επικράτηση μεταλλάξεων που έχουν υψηλότερη μεταδοτικότητα, υψηλότερη έκφραση, υψηλή σταθερότητα mRNA ή χαμηλότερη ανοσογονικότητα ιικών γονιδίων.
Το γενετικό υλικό, το RNA, του κορωνοϊού αποτελείται από 30.000 γράμματα/νουκλεοτίδια.
Όλοι οι ιοί RNA μεταλλάσσονται κατά τη διάρκεια μόλυνσης των ανθρώπων και ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2 δεν αποτελεί εξαίρεση.
Απλώς ο νέος κορωνοϊός έχει σύστημα επιδιόρθωσης των λαθών κατά τον πολλαπλασιασμό του, και ως εκ τούτου θεωρητικά αναμένεται να δημιουργούνται λιγότερες μεταλλάξεις στο γενετικό υλικό του σε σχέση με τον ιό RNA της γρίπης.
Στο σημείο αυτό αξίζει να τονιστεί ότι ο κορωνοϊός πριν από δύο ημέρες (23/7/2020) είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο 6300 ατόμων παγκόσμια ημερησίως, αλλά και το θάνατο 13 γυναικών/μοναχών στις ΗΠΑ.
Τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι ο κορωνοϊός δεν είναι απλή γριπούλα.
Γνωρίζουμε επίσης, ότι όλοι οι οργανισμοί μεταλλάσσονται.
Για παράδειγμα γεννηθήκατε με 10 έως 100 νέες μεταλλάξεις στο DNA μας.
Η μετάλλαξη είναι συνήθως μια τυχαία διαδικασία που οφείλεται συχνά σε λάθη που γίνονται κατά την αντιγραφή/διπλασιασμό του DNA ή από την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων, π.χ. έκθεση σε ακτινοβολίες.
Πρόσφατη εργασία* από ερευνητές των Πανεπιστημίων του Bath και του Εδιμβούργου (Η.Β.), υποδηλώνει ότι στην περίπτωση του κορωνοϊού SARS-CoV-2, η μεταλλακτική διαδικασία μπορεί να μην είναι απόλυτα τυχαία διαδικασία και ότι ανθρώπινες πρωτεΐνες τροποποιούν το γενετικό του υλικό, ως μέρος ενός αμυντικού μηχανισμού για την αποικοδόμηση του RNA του κορονοϊού.
Από την άλλη, η διαδικασία της φυσικής επιλογής επιτρέπει στον ιό να ανακάμψει/επιβιώνει παρά τις δυσμενείς μεταλλάξεις που δημιουργούνται. Πώς;
Σε εργασία εξετάστηκαν 15.000 γονιδιώματα (RNA) κορωνοϊών από όλον τον κόσμο και περιγράφονται 6000 μεταλλάξεις. Επιπρόσθετα, ενώ ήταν γνωστό ότι τα προφίλ μεταλλάξεων σε πολλούς οργανισμούς δείχνουν κάποιο είδος προκατάληψης, στην περίπτωση του κορωνοϊού ήταν πολύ ισχυρό και περίεργο.
Συγκεκριμένα, λόγω της μεταλλακτικής διαδικασίας δημιουργούνταν στο RNA του ιού πολύ συχνά γειτονικά ζεύγη Ουρακίλης (UU), που ήταν μεταλλάξεις από την αρχική ακολουθία RNA των βάσεων Κυτοσίνης-Ουρακίλης (CU) και Ουρακίλης-Κυτοσίνης (UC).
Αυτό είναι το αποτέλεσμα της δράσης ανθρώπινης πρωτεΐνης, που ονομάζεται APOBEC, που μπορεί να μεταλλάσσει το γενετικό υλικό του κορωνοϊού.
Η ανάλυση δηλαδή του προφίλ των μεταλλάξεων υποδηλώνει μια ισχυρή μεροληψία δημιουργίας μεταλλάξεων προς την Ουρακίλη, οι οποίες ενδέχεται να είναι δυσμενείς για την επιβίωση του κορωνοϊού.
Έπειτα, η φυσική επιλογή δρα εναντίον των μεταλλάξεων της Ουρακίλης με αποτέλεσμα να παραμένει μόνο το ένα τέταρτο των μεταλλάξεων στο γενετικό υλικό του κορωνοϊού από αυτές που αρχικά έχουν δημιουργηθεί.
Πιθανοί μηχανισμοί φυσικής επιλογής έναντι μεταλλάξεων της βάσης U περιλαμβάνουν επιλογή αλληλουχιών για υψηλότερη μεταδοτικότητα του κορωνοϊού, υψηλότερη έκφραση, υψηλή σταθερότητα mRNA ή χαμηλότερη ανοσογονικότητα ιικών γονιδίων.
Όλα αυτά οδηγούν στην επιβίωση του κορωνοϊού μολύνοντας νέους πληθυσμούς ανθρώπου.
Κλασική περίπτωση αποτελεί** η μετάλλαξη G614 (η αρχική της Κίνας συμβολίζεται ως D614) στη θέση/γράμμα 23.403 στο γονίδιο που καθορίζει την πρωτεΐνη της ακίδας του ιού.
Η νεότερη αυτή παραλλαγή στο γονιδίωμα του ιού πολλαπλασιάζεται γρηγορότερα και είναι πιο μολυσματική (από 3 έως 10 φορές) σε κυτταρική καλλιέργεια (βλέπε εικόνα), αλλά ίσως να μην συνοδεύεται από σοβαρότερα κλινικά συμπτώματα.
Αυτή η μετάλλαξη, η οποία σχετίζεται με εστίες στην Ευρώπη και τη Νέα Υόρκη, τελικά αποτελεί την γενετική υπογραφή στην πλειονότητα των κρουσμάτων παγκόσμια.
Τέλος, εξυπακούεται ότι η ύπαρξη χιλιάδων μεταλλάξεων στο γενετικό υλικό του κορωνοϊού ενδέχεται να δυσκολέψει το έργο παραγωγής αποτελεσματικού εμβολίου.
*Βιβλιογραφία. Rice et al, 20.7.2020. Evidence for strong mutation bias towards, and selection against, U content in SARS-CoV-2: implications for vaccine design. Molecular Biology and Evolution, msaa188, https://doi.org/10.1093/molbev/msaa188
**Kai Kupferschmidt, et al. 17/7/2020. The pandemic virus is slowly mutating. But does it matter? Science 369, 238-239.
Σχόλια
Δημοσίευση σχολίου